داروهای ضد قارچ

ضد قارچ های سیستمیک

 

 

 

 

 

آمفوتریسین Amphotericin B

 

 

فارماکوکینتیک- جذب گوارشی آمفوتریسین B ناچیز است. این ماده در آب نامحلول بوده و بصورت کمپلکس با ملح صفراوی داُکسی کولات (deoxycholate) بشکل پودر لیوفیلیزه تزریقی ارائه می شود. آمفوتریسین B از کمپلکس خود در گردش خون آزاد می شود و داروی موجود در گردش خون بیش از 90% به -لیپوپروتئین متصل می شود. این دارو دارای نیمه عمر دفع 24-48 ساعت و نیمه عمر نهایی 15 روز است.به عموم بافت ها و مایعات بدن، بجز CSF و مایع داخل چشمی، منتشر می شود. راه متابولیسم آن نامشخص بوده و 2-5% آن بشکل فعال از ادرار دفع می شود. این دارو از طریق صفرا و مدفوع نیز دفع می شود.

 

 

موارد مصرف

 

 

1-   درمان عفونت های سیستمیک و شدید تهاجمی قارچی آسپرژیلوز، کریپتوکوکوز، بلاستومیکوز، کاندیدیاز منتشر، کوکسیدیویدومیکوز، هیستوپلاسموز و اسپوروتریکوز منتشر.

 

 

2-     درمان آندوکاردیت قارچی.

 

 

3-     به تنهایی یا همراه با دیگر داروهای ضد قارچ در درمان عفونت های داخل شکمی قارچی.

 

 

4-     بصورت انفوزیون در CSF در درمان مننژیت کریپتوکوکی یا دیگر قارچ ها به تنهایی یا همراه با فلوسیتوزین.

 

 

5-     درمان سپتی سمی قارچی.

 

 

6-     درمان کمکی التهاب کاندیدیایی مثانه بصورت شستشوی مثانه با محلول آن.

 

 

7-     به عنوان داروی جایگزین در درمان لیشمانیاز جلدی-مخاطی.

 

 

 

مقدار معمول مصرف این دارو ابتدا mg/kg/day 25/0-3/0 بوده و سپس بسته به وضعیت قلبی و کلیوی بیمار روزانه 5-10 میلی گرم افزایش داده می شود تا به دوز تا روزانه mg/kg 7/0-5/0برسد. درمان معمولا به مدت 4 تا 12 هفته ادامه می یابد.

 

 

عوارض جانبی- واکنش حاد عمده به تزریق وریدی آمفوتریسین تب و لرز است. تجویز داروهای ضد تب، آنتی هیستامین یا کورتیکواستروئیدها قبل از تجویز آمفوتریسین ممکن است این علائم را کاهش دهد.

 

 

عوارض شایع دیگر آمفوتریسین شامل آنمی (بصورت خستگی و ضعف غیر عادی)، هیپوکالمی (بصورت بی نظمی ضربانات قلبی، درد یا کرامپ عضلانی و خستگی یا ضعف غیر عادی)، عیب کار کلیوی (افزایش یا کاهش تشکیل ادرار)، سردرد و اختلالات گوارشی (شامل بی اشتهایی، تهوع، استفراغ، اسهال و درد معدی) می باشند.

 

 

آریتمی قلبی، تاری دید یا دو بینی، واکنش های حساسیتی سیستمیک و پوستی، پلی نوروپاتی، لکوپنی و ترومبوسیتوپنی عوارض با شیوع کمتر یا نادر آن می باشند.

 

 

در مصرف داخل CSF تاری دید یا اختلال در بینایی، پلی نوروپاتی، تهوع، سرگیجه و درد پشت یا گردن ممکن است بروز کند.

 

 

تداخلات دارویی

 

 

1-      داروهای تضعیف کننده مغز استخوان و رادیوتراپی ممکن است در مصرف توام با آمفوتریسین احتمال بروز آنمی را افزایش دهد.

 

 

2-      مصرف توام این دارو با گلوکوکورتیکوئیدها و مینرالوکورتیکوئیدها ممکن است خطر هیپوکالمی و عوارض ناشی از آن را تشدید کند.

 

 

3-      خطر مسمومیت با دیگوکسین در مصرف توام با آمفوتریسین افزایش می یابد.

 

 

4-      خطر بروز سمیت کلیوی در مصرف توام این دارو با داروهای نفروتوکسیک دیگر و مدرها ممکن است افزایش یابد.

 

 

توصیه ها و احتیاطات

 

 

1-      درمان با آمفوتریسین B باید بمدت کافی ادامه یابد تا احتمال عود عفونت را کاهش دهد.

 

 

2-      دوز مصرفی آمفوتریسین بایستی به صورت محلول mg/ml 1/0 در سرم دکستروز 5% تهیه شده و در عرض 2-6 ساعت به آهستگی تزریق شود.

 

 

3-    به دلیل تفاوت قابل ملاحظه در تحمل به این دارو بین بیماران بهتر است ابتدا تحمل بیمار بوسیله تجویز یک دوز تست 1 میلی گرمی که در 20 میلی لیتر سرم قندی حل شده و در عرض 20 تا 30 دقیقه انفوزیون می شود، مشخص شود. با تجویز این دوز تست، دمای بدن، تنفس، ضربان نبض و فشار خون بیمار به مدت 2-4 ساعت هر 30 دقیقه کنترل می شود.

 

 

4-      محلول تزریقی این دارو پس از تهیه 24 ساعت در دمای اتاق و دور از نور و یکهفته در یخچال قابل نگهداری است.

 

 

مصرف در بارداری- آمفوتریسین از جفت می گذرد ولی مطالعات کافی در مورد آن انجام نشده است. مواردی از عفونت های سیستمیک قارچی با موفقیت و بدون بروز مشکلاتی در بارداری با این دارو درمان شده اند. در گروه B قرار دارد.

 

 

فلوسیتوزین Flucytosine

 

 

فارماکوکینتیک- فلوسیتوزین بخوبی و سریع از دستگاه گوارشی جذب می شود (زیست رسی حدود 90%) و در عموم بافت ها و مایعات بدن با حجم توزیع معادل حجم آب تام بدن منتشر می شود. این دارو در CSF و مایع داخل چشمی به حدود 65-90% غلظت پلاسمایی می رسد. فلوسیتوزین متابولیسم قابل ملاحظه ای ندارد. نیمه عمر آن 3-6 ساعت است و بیش از 90% آن بصورت تغییر نیافته از ادرار دفع می شود.

 

 

موارد مصرف

 

 

1-      درمان آندوکاردیت، سپتی سمی، پنومونی و عفونت های دستگاه ادراری ناشی از انواع کاندیدا.

 

 

2-      درمان مننژیت، پنومونی، سپتی سمی و عفونت های دستگاه ادراری ناشی از کریپتوکوک.

 

 

3-      درمان کریپتوکوکوز، کاندیدیاز و کرومومیکوز منتشر معمولا همراه با آمفوتریسین B.

 

 

مقدار معمول مصرف این دارو mg/kg/day 150-50 در 4 دوز منقسم می باشد.

 

 

عوارض جانبی- عارضه مهم این دارو دپرسیون مغز استخوان است که بصورت آنمی، لکوپنی، ترومبوسیتوپنی و خستگی یا ضعف غیر عادی بروز می کند. عوارض شایع دیگر این دارو هپاتیت (بصورت زردی پوست و چشم)، واکنش های حساسیتی پوستی (بصورت دانه های پوستی، قرمزی و خارش) و اختلالات گوارشی (وابسته به دوز) است. سرگیجه، اغتشاش شعور، توهمات و حساسیت به نور عوارض با شیوع کم می باشند.

 

 

تداخلات و احتیاطات

 

 

1-      به دلیل اهمیت عوارض کبدی و خونی لازم است وضعیت بیمار در طول درمان از نظر بروز این عوارض کنترل شود.

 

 

2-      رادیوتراپی و داروهای دیگر تضعیف کننده مغز استخوان ممکن است خطر دپرسیون مغز استخوان فلوسیتوزین را افزایش دهند.

 

 

3-      فلوسیتوزین از جفت می گذرد ولی در انسان مشکلاتی نشان داده نشده است. درمطالعات حیوانی این دارو تراتوژن بوده است. در گروه C قرار دارد.

 

 

ضد قارچ های تری آزول سیستمیک

 

 

کتوکونازول، فلوکونازول و ایتراکونازول Ketoconazole (Nizoral)، Fluconazole and Itraconazole

 

 

 

 

 

فارماکوکینتیک

 

 

کتوکونازول- جذب گوارشی کتوکونازول بستگی به pH اسیدی برای انحلال آن دارد. حدود 99% به آلبومین متصل می شود. انتشار خوبی به بافت ها و مایعات بدن بخصوص پوست و بافت نرم و ترشحات دهانی و واژینال دارد. غلظت این دارو در ترشحات واژینال به حدود غلظت پلاسمایی آن می رسد.

 

 

کتوکونازول متحمل متابولیسم شدید کبدی شده و به متابولیت های فعال تبدیل می شود. در مصرف مداوم نیمه عمر آن 8 ساعت است. راه اصلی دفع آن سیر روده ای کبدی است. 85-90% این دارو در صفرا و مدفوع دفع شده و بقیه از ادرار دفع می گردد.

 

 

فلوکونازول- ویژگی های فارماکوکینتیک فلوکونازول در مصرف خوراکی و وریدی مشابه است. زیست رسی خوراکی آن بیش از 90% بوده و بسهولت و وسیعا در سراسر بدن منتشر می شود. غلظت آن در CSF معادل 50-90% غلظت پلاسمایی است. به مایع صفاقی و چشم نیز نفوذ می کند. دفع فلوکونازول اساسا کلیوی (حدود 80% دست نخورده و 11% بصورت متابولیت) و وابسته به کار کلیه است. نیمه عمر نهایی دفع آن حدود 30 ساعت است.

 

 

ایتراکونازول- زیست رسی خوراکی ایتراکونازول حدود 55% است. جذب آن با غذا افزایش می یابد. این دارو و متابولیت فعالش، هیدروکسی ایتراکونازول، بیش از 5/99% به پروتئین های پلاسما متصل می شوند. حجم توزیع آن حدود 800 لیتر است. ایتراکونازول بسیار لیپوفیل است و در بافت های مستعد به هجوم قارچی مانند پوست، بافت ریه و دستگاه تناسلی زنان با غلظت چندین برابر پلاسما ظاهر می شود. نفوذ آن به مایعات مایی مانند CSF و بزاق بسیار کم است.

 

 

این دارو عمدتا توسط CYP3A4 به متابولیت های متعددی تبدیل می شود و حدود 40% آن بصورت متابولیت های غیر فعال از ادرار دفع می گردد. حدود 10% دارو نیز بصورت فعال از مدفوع دفع می شود. نیمه عمد ایتراکونازول حدود 30-40 ساعت است.

 

 

موارد مصرف- ضد قارچ های تری آزول داروهای وسیع الطیف ضد قارچ می باشند که در تمام عفونت های قارچی در بافت هایی که به آنها به اندازه کافی نفوذ می کند، مصرف می شود. مهمترین آنها عبارتند از:

 

 

مصارف مشترک هر سه دارو- درمان کاندیدیاز دهانی-حلقی، مری، فرجی-واژینال (در این مورد فلوکونازول داروی انتخابی است) و جلدی-مخاطی؛ کوکسیدیویدومیکوز؛ درمان انواع عفونت های درماتوفیتی پوست و ضمائم پوستی از جمله عفونت های مقاوم به گریزئوفولوین؛ درمان سپتی سمی و پنومونی قارچی.

 

 

مصارف اختصاصی کتوکونازول- عفونت های شدید کاندیدیایی دستگاه ادراری، پریتونیت و پنومونی کاندیدیایی؛ بلاستومیکوز؛ هیستوپلاسموز (ریوی و منتشر) و کرومومیکوز.

 

 

مصارف اختصاصی فلوکونازول- عفونت های شدید کاندیدیایی دستگاه ادراری، پریتونیت و پنومونی کاندیدیایی؛ درمان و تضعیف شدید عود مننژیت کریپتوکوکی و درمان عفونت های کریپتوکوکی دیگر؛ و پیشگیری از عفونت های کاندیدیایی در بیمارانی که پیوند مغز استخوان انجام می دهند و داروهای سیتوتوکسیک یا رادیوتراپی دریافت می نمایند.

 

 

مصارف اختصاصی ایتراکونازول- درمان آسپرژیلوز، بلاستومیکوز ریوی و خارج ریوی، درمان کریپتوکوکوز غیر مننژی، درمان آسپرژیلوز ریوی و خارج ریوی در بیماران مقاوم یا با عدم تحمل به آمفوتریسین B، کرومومیکوز، اسپوروتریکوز منتشر و عفونت درماتوفیتی ریش و پوست سر.

 

 

مقدار معمول مصرف کتوکونازول 200 میلی گرم بصورت تک دوز روزانه است. مقدار معمول مصرف فلوکونازول 200-400 میلی گرم در روز اول و 100 تا 200 میلی گرم در روزهای بعد به مدت دو هفته یا بیشتر است. در کاندیدیاز واژینال 150 میلی گرم بصورت دوز واحد داده می شود. ایتراکونازول 200 میلی گرم یک تا دو بار در روز بسته به نوع و شدت عفونت داده می شود.

 

 

عوارض جانبی- واکنش های حساسیتی (تب، لرز، خارش و دانه های پوستی)، CNS (سردرد و سرگیجه) و اختلالات گوارشی (تهوع، استفراغ، درد شکمی، یبوست و اسهال) عوارض نسبتا شایع این داروها می باشند. عوارض گوارشی در مصرف توام با غذا یا شب موقع خواب کاهش می یابد. این داروها ممکن است بندرت باعث آسیب کبدی شوند.

 

 

با فلوکونازول بندرت اختلالات پوسته پوسته شونده از جمله سندروم استیونس جانسون و نکرولیز اپیدرم، لکوپنی، سمیت کبدی، ترومبوسیتوپنی و آگرانولوسیتوز دیده شده است.

 

 

عوارض نادر کتوکونازول سمیت کبدی، ژینکوماستی، کاهش میل جنسی در مردان، فتوفوبی و بی نظمی های قاعدگی در زنان می باشد.

 

 

تداخلات دارویی

 

 

1-    آنتی اسیدها، داروهای آنتی کولینرژیک، امپرازول، سوکرالفات و مسدود کننده های گیرنده H2 با کاهش اسیدیته معده و کاهش جذب و ریفامپین و ایزونیازید با تغییر متابولیسم کتوکونازول غلظت آن را کاهش می دهند.

 

 

2-    مصرف توام کتوکونازول و ایتراکونازول با ترفنادین و سیساپراید ممنوع است زیرا داروهای تری آزول با مهار متابولیسم این داروها احتمال بروز آریتمی بطنی با آنها را افزایش می دهد. همچنین مصرف توام ایتراکونازول با پیموزاید و کینیدین بدلیل خطر بروز آریتمی قلبی با آنها ممنوع است.

 

 

3-    ایتراکونازول همراه با لواستاتین و سیمواستاتین نیز بدلیل مهار متابولیسم آنها و خطر بروز رابدومیولیز نباید تجویز شود. موقع مصرف ایتراکونازول باید مصرف استاتین ها موقتا قطع شود.

 

 

4-    مصرف توام داروهای تری آزول با ریفامپین و ایزونیازید ممکن است باعث کاهش غلظت پلاسمایی آزول ها و نقص درمان یا عود عفونت شود. کاربامازپین تداخل مشابهی با ایتراکونازول دارد.

 

 

5-    داروهای تری آزول با مهار متابولیسم وارفارین، سیکلوسپورین و فنی توئین ممکن است باعث افزایش غلظت پلاسمایی و اثرات این داروها شوند. این تداخل با فلوکونازول در دوزهای بالا ایجاد می شود.

 

 

6-      سمیت کبدی ناشی از کتوکونازول ممکن است در مصرف توام با داروهای دیگر سمی بر روی کبد افزایش یابد.

 

 

7-      فلوکونازول در مصرف توام با کلرپروپامید و گلی بنکلامید ممکن است باعث افزایش غلظت و اثرات این داروها و بروز هیپوگلیسمی در بیمار شود.

 

 

8-    هیدروکلرتیازید در مصرف توام با فلوکونازول باعث افزایش غلظت پلاسمایی این دارو به میزان 40% شده است. احتمالا هیدروکلرتیازید کلیرانس کلیوی فلوکونازول را کاهش می دهد.

 

 

9-      ایتراکونازول و کتوکونازول ممکن است غلظت پلاسمایی و سمیت دیگوکسین را افزایش دهند.

 

 

 

 

 

موارد احتیاط و توصیه ها

 

 

1-    افزایش خفیف و بدون علامت فعالیت آمینوترانسفراز کبدی در بیماران مصرف کننده کتوکونازول معمول است (در 5-10% بیماران) ولی خود بخود برگشت پذیرند. هپاتیت علامت دار ناشی از دارو نادر (1در 10000 دوره درمان) ولی احتمالا کشنده است. این هپاتیت ممکن است از چند روز تا چند ماه بعد از درمان بروز کند. این خطر با فلوکونازول و ایتراکونازول نیز به میزان کمتری وجود دارد.

 

 

2-      به منظور کاهش تحریکات گوارشی و افزایش جذب دارو بهتر است کتوکونازول و ایتراکونازول همراه با غذا مصرف شوند.

 

 

مصرف در بارداری- در مطالعات حیوانی تراتوژن بوده اند ولی مطالعات کافی انسانی در مورد آنها وجود ندارد. فقط در صورت ضرورت مصرف شوند. این داروها در گروه C قرار دارند.

 

 

گریزئوفولوین (Griseofulvin (Grisovin

 

 

فارماکوکینتیک- جذب گوارشی گریزئوفولوین در افراد مختلف خیلی متغیر است و بین 25 تا 70 درصد آن جذب می شود. مصرف توام با غذای چرب جذب آن را افزایش می دهد. در بافت ها و مایعات بدن انتشار ضعیفی دارد ولی در لایه کراتینی پوست، مو و ناخن رسوب می کند و در لایه شاخی چند ساعت پس از مصرف قابل پیدا کردن است. گریزئوفولوین عمدتا بصورت متابولیت از کلیه دفع می شود و فقط 1% آن بدون تغییر دفع می گردد. نیمه عمر آن 24 ساعت است.

 

 

موارد مصرف- درمان عفونت های درماتوفیتی پوست و ضمائم پوستی شامل ناخن و مو.

 

 

مقدار معمول مصرف گریزئوفولوین mg/kg 5 یا mg/m2 150 هر 12 ساعت است.

 

 

عوارض جانبی- عارضه شایع این دارو سردرد است. اختلالات گوارشی، واکنش های حساسیتی (دانه های پوستی، کهیر و خارش)، سرگیجه، بیخوابی و حساسیت به نور عوارض با شیوع کمتر آن است. نوریت محیطی، هپاتیت و سمیت خونی (گرانولوسیتوپنی یا لکوپنی) ممکن است بندرت بروز کند.

 

 

تداخلات دارویی و احتیاطات

 

 

1-          گریزئوفولوین با القاء آنزیم های کبدی ممکن است باعث کاهش غلظت پلاسمایی و اثرات داروهای ضد انعقاد خوراکی و داروهای ضد بارداری خوراکی شود. کنترل زمان سیلان خون و استفاده از روش های دیگر جلوگیری از بارداری توصیه می گردد.

 

 

2-      به منظور کاهش تحریکات گوارشی و افزایش جذب دارو، گریزئوفولوین باید همراه یا بعد از غذا مصرف شود.

 

 

3-      گریزئوفولوین در مطالعات حیوانی در دوران بارداری تراتوژن بوده است و در گروه C قرار دارد.

 

 

ضد قارچ های موضعی

 

 

کلوتریمازول و میکونازول Clotrimazole (Canesten) and Miconazole

 

 

 

 

 

فارماکوکینتیک- این داروها جذب خوراکی ضعیفی دارند و فقط بصورت موضعی و واژینال ارائه می شوند. از راه پوستی جذب بسیار کمی دارند و از راه واژینال حدود 5% جذب می شوند.

 

 

موارد مصرف- بصورت مصرف پوستی در درمان عفونت های کاندیدیایی و درماتوفیتی پوست و ضمائم پوستی و بصورت واژینال جهت درمان کاندیدیاز واژینالی مصرف می شوند.

 

 

عوارض جانبی- در مصرف پوستی واکنش های حساسیتی شامل قرمزی، سوزش، خارش، پوسته پوسته شدن و دانه های پوستی ممکن است بروز کند. در مصرف واژینال نیز خارش، سوزش و تحریکات موضعی ممکن است بروز نماید.

 

 

نیستاتین( Nystatin (Mycostatin

 

 

فارماکوکینتیک- نیستاتین جذب خوراکی ندارد و برای مصرف موضعی در لوله گوارش، واژن و پوست ارائه می شود.

 

 

موارد مصرف- در درمان کاندیدیاز واژینال، برفک دهان یا کاندیدیاز جلدی تجویز می شود.

 

 

عوارض جانبی- در مصرف خوراکی اختلالات گوارشی و در مصرف موضعی تحریکات موضعی یا واژینال ممکن است ایجاد شود.

 

 

تولنفتات Tolnaftate

 

 

این دارو نیز بصورت موضعی (کرم و لوسیون) در درمان عفونت های درماتوفیتی پوستی مصرف می شود. تولنفتات جهت درمان عفونت های ناخن و پوست سر توصیه نمی شود (مگر به عنوان درمان کمکی همراه با درمان سیستمیک).